Há cinco anos, Carl Johnson fugiu da pressão da vida em Los Santos, San Andreas, uma cidade sendo destruída por problemas com gangues, drogas e corrupção. Onde estrelas de cinema e milionários fazem o melhor que podem para evitar traficantes e bandidos.

É começo dos anos 90. Carl volta para casa. A sua mãe foi assassinada, a sua família ruiu e seus amigos de infância estão todos indo em direção ao desastre.

Assim que volta ao quarteirão, um bando de policiais corruptos o culpam por um homicídio. CJ é forçado a entrar em uma jornada que o leva por todo o estado de San Andreas para salvar a sua família e tomar o controle das ruas.